Intervino muy activamente en los acontecimientos que provocaron la caida de la Monarquía, y al llegar la República en abril de 1931 es nombrado Ministro de Trabajo. Es autor de gran cantidad de legislación social, en la que recogía algunas de las reivindicaciones tradicionales del movimiento sindical desde su fundación. Largo Caballero tuvo que hacer frente a la oposición ejercida por un sector del partido y del sindicato, liderado por Julián Besteiro. En el XIII Congreso del partido, celebrado en 1932, Largo Caballero fue nombrado presidente y se impusieron sus tesis colaboracionistas. Tras la Revolución de Octubre (1934), fue encarcelado por su apoyo a los obreros sublevados. Consiguió mantener la adhesión de la mayoría del partido y de las Juventudes Socialistas a sus postulados, que propugnaban una bolchevización del PSOE, postura que le valió el calificativo de "Lenin español", pero las múltiples excisiones del partido le llevaron a abandonar su presidencia en 1935, aunque permaneció como principal dirigente del sindicato socialista UGT.